磁場暴露：褪黑激素與阿茲海默症（下）

（摘錄2007年國際大型統合電磁輻射健康風險研究報告第十二章）

作者：Zoreh Davanipour, DVM, PhD及Eugene Sobel, PhD
翻譯：鄭美莉

B、阿茲海默症的補充機轉：褪黑激素生成量的下降
結論：夠多的細胞證據和動物證據，顯示褪黑激素可抵抗阿茲海默症，因此，褪黑激素量低的情形，極可能和阿茲海默症的風險性有關。

許多試管試驗和動物研究顯示，褪黑激素可能抵抗阿茲海默症，因此，褪黑激素量低的情形可能是阿茲海默症的危險因子，這些研究普遍發現褪黑激素的補充具有下列效應：
•抑制澱粉質蛋白β的神經毒性，包括粒線體（Pappolla等人，1997，1999，2002；Shen YX等人，2002a；Zatta等人，2003；Jang等人，2005）
•β一片狀結構和澱粉質蛋白β纖維元纖的生成受到抑制（Pappolla等人，1998；Poeggeler等人，2001；Skribanek等人，2001；Matsubara等人，2003；Feng等人，2004；Cheng和van Breemen，2005）。
•阿樸脂蛋白Eε4（阿茲海默症風險增加相關的一種同形體）纖維化活動被逆轉（Poeggeler等人，2001）。
•若提供的早，生物體外以及阿茲海默症轉基因鼠的氧化壓力會受到抑制，但提供在老的老鼠上則不盡然（Clapp-Lilly等人，2001a；Matsubara等人，2003；Feng等人，2006）（Quinn等人，2005）
•阿茲海默症的老鼠存活時間延長（Matsubara等人，2003）
•在老鼠腦部，生物體外和活體內由Aβ1-40引發的氧化壓力，發炎性細胞激素會下降（Clapp-Lilly等人，2001b；Shen YX等人，2002b；Rosales-Corral等人，2003）。
•年輕和中年的老鼠其腦部的Aβ1-40、Aβ1-42盛行率下降（Lahiri等人，2004）
•老鼠模型的阿茲海默症致病機轉在記憶力和學習能力方面有所改善（Shen YX等人，2001；Weinstock及Shoham，2004），但在注入澱粉質蛋白β的老鼠模型中則非必然（Tang等人，2002）

要注意的是：阿茲海默症似衰老斑的聚集、神經元損失、記憶缺陷有關的轉基因老鼠模型。回顧文獻參考Pappolla等人（2000），Cardinali等人（2005），Srinivasan等人（2006）、Cheng等人（2006）、王等（2006）的研究，因此，褪黑激素長期低量可能是阿茲海默症相關的發病機制。

C、阿茲海默症和極低頻磁場暴露的流行病學研究

結論：明顯的流行病學證據顯示極低頻磁場的暴露是阿茲海默症的危險因子。有7筆研究是針對極低頻磁場暴露和阿茲海默症的關係。其中有6筆顯示或多或少的肯定結果，只有一筆是否定的結果。否定結果的研究在磁場暴露量強度的分類存在嚴重的缺陷，導致甚低暴露量的樣本被視為顯著量的暴露強度。尚未有足夠數量的研究能確定射頻磁場是否為阿茲海默症的危險因子。

C1、導言

首先要指出的是，並沒有案例對照研究是關於褪黑激素作為阿茲海默症之危險因子的主題。主要原因是：阿茲海默症導致神經元結構的破壞，使得褪黑激素減少，因此，以目前的褪黑激素產生量作為阿茲海默症之前的褪黑激素指標並不適當，而且，褪黑激素並沒有縱向研究的結果，這或許是因為並沒有適切收集的尿液樣本或血液樣本以量測夜間褪黑激素之生成。

若磁場暴露真的是危險因子，職場的磁場暴露和阿茲海默症的相關研究，其評估比較尚有下列問題存在：
1.診斷—錯誤的病例診斷會使優勢率偏向1.0
2.職場暴露的評估—分類為暴露的類別如果混入低強度暴露的樣本，很可能使優勢率偏向1.0
•磁場暴露的定義—報導文獻在磁場暴露之定義有所不同，可能使得暴露類別和顯著比例的低強度暴露的類別被歸成同一類。
•非暴露/暴露分類的分界點—某些研究在特定職業採用早期研究的結果（工作暴露矩陣）的數值分級法，而使用平均估計或分界點作為”中強度暴露”類別的決定標準。
•曾經暴露和從未暴露的區別—至少一則研究使用曾經暴露作為衡量暴露的下限。
•職業的數據分類—來自政府資料庫的分類數據導致職業分類之中的”暴露”標準有很大的差異，使得低強度暴露的情形被歸類成暴露的類別。

表6提供目前已刊載的研究其中磁場暴露樣本的百分比，百分比的範圍很大，主要歸因於暴露的定義差異、使用特定工作的平均估量，次要歸因於所使用的工作暴露矩陣的不同。表7提供的是以下較為詳細討論的研究所列的優勢率，其中以死亡鑑定或非專家資料庫判定的阿茲海默症病例並未列入表7。
縫紉工在高強度磁場的職場暴露員工之中所扮演的角色受到討論。（Sobel等人1995、1996b 2篇的研究，Davanipour等人2007的研究）

C.2、死亡鑑定—政府資料庫、阿茲海默症診斷

以死亡鑑定或政府資料庫來判定阿茲海默症的作法存在著問題。錯誤的病例使得優勢率偏向1.0，大部分的阿茲海默症診斷是非專家的醫生所診斷，這樣的醫生很少有足夠的臨床診斷時間來做出適切的判斷。失智症和阿茲海默症的區別若由專家以外的人來判定，誤判為病例的錯誤比率很高，此外，很多病理醫生不把阿茲海默症當作死因，使得誤判為非病例的錯誤比率增加。

因此，近來得到肯定答案的研究-Feychting等人（2003）、Håkansson等人（2003）、Park等人（2005）的研究，和得到否定答案的研究-Savitz等人（1998a、b）、Noonan等人（2002b）的研究在以下的個別研究討論中被排除在外，Johansen等人（2000）的研究也被排除，原因是此研究依賴臨床醫院出院診斷來區別先期阿茲海默症和失智症，明顯地，該研究中晚發生（至少65歲）的阿茲海默症被歸入失智症。（要注意的是，Johansen等人發現較高強度的磁場暴露使得失智症的風險增加，而不是阿茲海默症）

C.3、磁場暴露評估分析結果

Sobel等人（1995、1996b）、Davanipour等人（2007）、Harmanci等人（2003）的研究對磁場暴露的分類採用相近的準則，磁場的分類被低強度、中強度和高強度暴露的職業類別。這些研究中，中強度暴露定職場磁場暴露平均2毫高斯至10毫高斯或間歇值超過10毫高斯，高強度暴露定成磁場暴露平均值大於10毫高斯或間歇值超過100毫高斯。這些研究中相對於Feychting等人（1998a）、Graves等人（1999）、Qiu等人（2004）、Savitz等人（1998b）的研究，其中強度/高強度的比率是比較低的。也略低於Feychting等人（2003）的研究，剩下來的3篇研究（Håkansson等人2003年，Savitz等人1998a，Johansen，2000年）使用的是電子產業的樣本，因此磁場暴露的比率是比較高的（參考表6所列的比率）

因此，6篇相當的研究中，有4篇其暴露組的分類實際上的暴露強度是比較低的（Feychting等人，1998a；Graves等人1999；Qiu等人，2004）（表7），其暴露比率較高可能是分類方式所造成的。如果與Davanipour等人（2007）、Harmanci等人（2003）、Sobel等人（1995，1996b）的研究相比較。前面4篇研究其優勢率會偏向1.0。

C.3.1、Sobel等人（1995）的研究—肯定的結果

針對職場磁場暴露與阿茲海默症的先期研究，其中3篇案例—控制研究有2篇來自赫爾辛基、芬蘭有1篇來自美國洛杉磯（Sobel等人，1995），控制組各有不同：第1篇案例—控制研究以VaD病患來分析，第2篇（規模最大的）研究使用非神經學醫院病患，第3篇（規模次大的）研究使用非失智症樣本，得到的優勢率（OR）為2.9、3.1和3.0，結合起來的OR值為3.0（95% CI=[1.6-5.4]，p<0.001），其中未經校正的調整。職業的資訊主要是和最後一項職業有關，其中有法官、高階軍官。總共有386位案例，575個控制樣本在研究中被分析，案例之中有9.3%而控制組有3.4%的職業屬於中等級或高等級暴露量，在女性之中，31位（5.3%）接受中/高等級職場暴露，其中29位（95%）為縫紉工，她們在研究中的測量結果被歸類為高強度暴露，縫紉工在之後被呈現的結果是很高強度的磁場暴露（例如：Hansen等人，2000；Kelsh等人，2003；Szabó等人，2006）

C.3.2、Sobel等人（1996b）和Davanipour等人（2007）的研究—肯定的結果

這兩篇研究運用加州資助的九所阿茲海默症診療中心的資料庫（ADDTC）、Sobel等人（1996b）第2篇職場磁場和阿茲海默症的研究，使用的是Rancho Los Amigos（RLA）的資料庫，其中有316個病例、135個控制樣本。12%的案例和5.3%的控制樣本具有中強度或高強度磁場暴露的職業。Davanipour等人（2007）的研究使用另外8個資料庫。7.5%的的案例和3.8%的控制組具有中強度或高強度磁場暴露的職業。在RLA資料庫之中的女性有26筆（8.4%）的暴露為中/高強度，其中17位（65.4%）是縫紉工。在Davanipour等人的研究，女性樣本有50筆（3.8%）的暴露為中/高強度，其中34位（68%）是縫紉工，這樣的差異達到統計明顯程度（p<0.001）。在RLA資料庫之中的男性樣本，14.8%具有中強度或高強度磁場暴露的職業。至於Davanipour等人的研究，13.5%具有中強度或高強度磁場暴露的職業。這樣的差異並未達到統計明顯程度，看起來，在Davanipour等人研究中的女性樣本，抽到病患的機率是低於RLA樣本抽到病患的比率，這結果並不意外，因為洛杉磯製造業較多。

在RLA研究中，中強度或高強度磁場暴露的優勢率（OR）（經年齡、種族、教育程度之調整）為3.9（95% CI=[1.5-10.6，p<0.006），在Davanipour等人的研究中，OR值則較低：2.2（p<0.02；95% CI=[1.2-3.9]）和1.9（p<0.04；95% CI=[1.04-3.6]），分別對應檢驗年齡、初始年齡、發作年齡。在模型中並納入種族和中風歷史。這些OR值都達到統計明顯程度。這兩研究中，95%的信賴區間是重疊的。

C3.3.3 其他阿茲海默症和職場極低頻磁場暴露的研究

結果為肯定的研究

Qiu等人（2004）的研究 Qiu等人（2004）的研究對象是取931個樣本作為族群，年齡基準線為75+，追蹤時間達7年。工作歷史通常得自直系親屬，但僅為追蹤後的4年。磁場暴露強度之評估使用的是之前的職場暴露研究結果、特定的量測數據（例如縫紉工和裁縫）、專家意見等資料。在追蹤的期間內，265個樣本發展成失智症，其中202位被診斷為阿茲海默症。暴露強度數值的計算依據任職時間最久的工作，最後一份工作以及曾任職的工作來求得。以每日的磁場暴露量平均值來將暴露量作分類。

縫紉工的暴露量是以頭部為量側位置。他們被歸類為低強度的暴露量。使用工業機型縫紉機的縫紉工和使用家用縫紉機的員工由Qiu等人（2004）估計的值分別為5.5毫高斯和1.9毫高斯。Qui等人只考慮家用縫紉機在頭部的平均暴露量為10毫高斯，對於工廠的縫紉工，只有50%的工作天為10毫高斯的暴露，50%則是背景值1毫高斯，得出平均暴露量為5.5毫高斯。而裁縫只有10%的時間使用縫紉機，所以平均暴露量為1.9毫高斯，這樣的暴露量定法存在許多問題：

1.頭部的暴露是最低暴露的身體部位，並不是唯一的重要暴露部位。
2.即使在瑞典，不太可能只有使用家用縫紉機。較有可能的是，大部分的機器是工業機型，也產生較高的磁場，就算沒在操作時也產生磁場。
3.縫紉工幾乎整天都遭受暴露。
4.工廠環境的暴露量測值達到6毫高斯（芬蘭Sobel和Davanipour未發表的資料）。
5.裁縫每天為了維持生計不會只工作0.8 小時。

Hansen等人（2002）發現全日班員工腰部接受機台的暴露值接近30毫高斯，而Qui所用的數據則為10毫高斯，根據未發表的量測數據，Sobel和Davanipour（1996c）發現家用交流縫紉機對於頭部的暴露強度通常是最低的，胸部、骨盆、大腿、膝部、右臂和手的暴露量較高（表8），此外，腳踏板會產生高強度的磁場（表8），而且，交流/直流轉換器在電腦控制的家用縫紉機會持續產生高強度磁場，距離2英吋處大約為75毫高斯。右手、右前臂、膝部經常接收高強度的暴露（表8）。因此，Qui等人（2004）所假設的10%縫紉時間並不代表暴露未涵蓋較長的時間。上述生物觀點的辯論提供了論點—其他身體部位的暴露也可能是有害的。Qui等人並未提供工廠縫紉員工和住家裁縫的數目和百分比。

然而，關於主要的職業（而不是最後一項職業或生涯的累積暴露），Qui等人（2004）發現平均暴露強度超過2毫高斯的男性，阿茲海默症的優勢比為2.3（95% CI=[1.0-5.1），失智症的優勢比（OR）為2.0（95% CI=[1.1-3.7]）。女性的風險性則沒有增加（不論是主要的職業、最後一項職業或所有職業加總）。最後一項職業和主要職業的平均時間長度並未提供。因此，與Feychting等人的研究（1998a）無法進行比較。

樣本之中暴露量至少2毫高斯的部份，阿茲海默症的比例為28.2%，主要職業的控制組則為28.8%（表6）。所有職業加總時，比例是比較高的。男性之中暴露組和控制組相加，主要職業和所有職業加總分別是43.1%和33.0%。女性之中，比例則為24.3%和32.1%。在Sobel等人（1995，1996b）和Davanipour人（2007）的研究中，女性案例控制樣本歸類為中強度組或高強度組（超過2毫高斯）其案例和控制的比例只有5.5%，其中有80%為縫紉員工或具磁場暴露的同仁（例如剪裁員工）。因此，這3篇文獻報導之中，女性歸類為高強度暴露佔了較高的比例，這或許解釋了女性之中沒有發現的原因。在Qiu等人（2004）的研究中，暴露量至少2毫高斯（二分法）或至少1.8毫高斯（三分法）的職業資料並未提供。

Harmanci等人（2003）的研究 Harmanci等人（2003）進行阿茲海默症人力統計的橫切面研究，方式是隨機選擇1067位至少70歲的樣本，其中1019位（96%）同意參與研究。阿茲海默症的確定以兩步驟進行：利用Mini-mental State Exam（MMSE）土耳其版本做篩檢；之後由專家臨床檢驗針對MMSE評定認知缺陷的樣本。有223位被要求臨床檢驗，而155位同意（69.5%）。在MMSE評定為”正常”的樣本中，隨機挑選其中126位進行臨床檢驗，臨床檢驗的281個樣本中，57位可能有阿茲海默症，而127位判斷為認知功能正常，這些樣本被引入病例控制研究中。中強度/高強度磁場暴露的職業為速記員、打字員、木匠、金屬鑄模工、裁縫、製衣業員工、製帽業員工。除了速記員，這些職業被Sobel等人（1995，1996b）和本研究認定為中強度或高強度暴露。利用回溯的線性迴歸分析，中強度/高強度磁場暴露的職業其調整過的優勢比（OR）為4.0（95% CI=[1.02-15.78]）。有趣的是，使用家用電子加熱器亦為危險因子（OR=2.8，95% CI=[1.1-6.9]）

Feychting等人（1998a）的研究 在Feychting等人（1998a）案例控制研究中，最後一項職業的磁場暴露（而不是最長時間的職業）為失智症的危險因子。最後一項職業在病例組中的平均期間為24.8年，在兩個控制組中則為25.9年和25.1年。因此，最後一項職業的暴露維持了相當的時間。依據兩控制組，失智者的優勢比（OR）為3.3和3.8，95%信賴區間則分別為[1.3-8.6]和[1.4-10.2]，職場的磁場暴露平均值估計至少為2毫高斯。分析之中將家庭主婦排除在外，阿茲海默症的優勢率（OR）稍低（2.4，2.7）。當限定分析樣本的年齡為75歲以下時，阿茲海默症之OR值（5.0，4.8）達到統計明顯程度，而且所有年齡的樣本當其職場磁場暴露平均超過5毫高斯時，阿茲海默症的OR值兩者皆高，其中一組（OR=8.3）達到統計明顯程度，另一組（OR=4.1）則未達到。Feychting等人的研究是小規模的，44筆失智症病例具有職場數據，其中29位診斷為阿茲海默症，病例中有43%屬於磁場暴露組，而控制組中有23%和19%屬於暴露組。由於這樣的高比例，很明顯地，某些低強度磁場暴露（磁場較Sobel等人1995，1996b研究的分類為低）被歸類為暴露的類別。

結果為否定的研究

Graves等人（1999）的研究 Graves等人（1999）研究89對案例控制配對，包括完整的職業歷史。職場的磁場暴露被定成：至少接受斷續性的暴露（數分鐘）超過3毫高斯、高強度的暴露分類被定為”1至數小時”暴露於3毫高斯以上的磁場，有兩種工業衛生學者列為此等級。因此，許多屬於暴露組的樣本很可能平均暴露強度是偏低的，病例中有19.1%和21.4%被視為曾經接受暴露，而控制組之中有21.4%和22.5%被視為曾經接受暴露。有未知數量的樣本被歸類為曾經接受暴露，但在大部分研究或者其他研究中並不會被如此歸類。曾經接受暴露者的優勢率（OR）為0.74和0.95，其和所使用的工業衛生學者之分類有關（Graves等人，1999）

之前提過，Feychting等人（1998a）研究發現最後一項職業的優勢率會增加，而Sobel等人的研究（1995，1996b）和Davanipour等人的研究（2007）職業資訊大多是相關於最後一項職業。而且，Feychting等人（1998a）並未發現包括先前職業的測量結果時風險會上升，其考慮先前職業的情形例如暴露強度最高的職業和維持最久的職業。Qui等人（2004）發現風險增加的情形關聯至男性的主要職業，因此，曾經暴露相對於從未暴露，這由Graves等人（1999）所採用的分類，可能不是適當的比較。

Graves等人（1999）也使用累積暴露指標，在每一種職業的年數加權總合，其加權值無暴露時為”0”，斷續性暴露大於3毫高斯時為”1”，1至數小時且大約3毫高斯的暴露則為”2”。暴露的情況（加權累積指標不為”0”）被以二分法分成”低”或”高”。低量級/高量級暴露的OR調整值相對於無暴露仍接近於1.0。最後一項職業或主要職業並未分別分析。

小結：Graves等人（1999）的研究得到非顯著性OR的原因，可能為（1）磁場暴露的定義較低，導致微量暴露的樣本被歸類為曾接受暴露甚至高量級暴露；（2）將年齡時期（25-45歲、45-65歲）等同視之；（3）累積暴露的計算將可忽略的暴露和和顯著暴露當做同等級，例如，20年可忽略的暴露等同於10年顯著的暴露。此外，樣本之中並沒有縫紉工，他們的樣本是HMO建立的。

附註：乳癌研究摘要（相關詳文未翻譯）

唯一經流行病學研究的假說，其解釋磁場暴露和乳癌的關係為：高強度的磁場暴露會減少褪黑激素的產生，以致褪黑激素所影響的生物系統改變，例如，雌激素之增加並與DNA產生不良的交互作用、抗增殖效應、抗氧化劑、DNA修復和免疫反應的下降，褪黑激素的減少可能增加乳癌的風險。

1.在試管內的試驗和動物試驗研究顯示：（i）褪黑激素是氧、氮基的清除劑，而氧氮基則會引發DNA損傷；（ii）褪黑激素會避免雌激素與DNA發生不良反應；（iii）褪黑激素抑制乳房腫瘤的發展。
2.人體研究顯示，磁場暴露會減少褪黑激素產生。
3.人體研究發現，褪黑激素減少很可能是乳癌的危險因子。
4.人體研究顯示，夜間照明和夜班工作會降低褪黑激素的產生，兩者皆為乳癌的危險因子。
5.職業相關研究指出，磁場暴露較高時，將會增加乳癌的風險，這樣的結果在最近波蘭所做的大規模且精心設計的研究中特別明顯。

近期，瑞典所做的大規模且精心設計的病例對照研究，其使用新的極低頻磁場職業暴露矩陣。女性員工常被視為極低頻磁場暴露量最高的族群（縫紉工），研究中她們的暴露量被定成中—低劑量，而幾種暴露量較低的族群則被定成高劑量。這個案例對照研究發現新的矩陣分析出來的結果，磁場暴露量高的職業並未顯示風險性，但卻發現縫紉工在統計上乳癌的風險性是比較高的，這個矩陣很可能有不適當之處，需要再仔細的檢驗。
6.有關住宅磁場暴露和乳癌的研究通常都是否定的結果，住宅磁場暴露值的量度可能未直接反映實際的暴露量。住宅磁場通常偏低的情形，通常未被量度，但可能和乳癌潛伏期有關的磁場並未將點狀強磁場列入考慮，這樣的磁場卻可能和實際的暴露量有關，因此使得磁場暴露值的量度未反映實際的暴露量，住宅磁場暴露的研究也因此未被本文列為重點。
7.定性的射頻研究是欠缺的。

原文出處：S.Amy Sage et al.,BioInitiative Report: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields（ELF and RF）,2007.8.